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將總市值送去41萬(wàn)美元的Repotrectinib,究竟是個(gè)甚么藥
？

發(fā)布時(shí)間：2022-06-16 14:43:24瀏覽：7017點(diǎn)贊：

美陳制做

6月10日，Repotrectinib在中國(guó)被正式宣布授與三項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性治療法判定;

Repotrectinib 的機(jī)理是甚么?在如遍地開(kāi)花的抗惡性腫瘤藥中

，它有兩個(gè)甚么樣的機(jī)能定位?離贏得核準(zhǔn)掛牌上市還有假使?這首詩(shī)期望能剖析呵呵那些問(wèn)題。

1 一箭三雕的 Repotrectinib：ROS1

、TRK、ALK都是機(jī)理

肺癌病人要想用上抗惡性腫瘤藥

，要要有機(jī)理

。抗惡性腫瘤藥的機(jī)理

，是惡性腫瘤里有DNA變異的蛋白質(zhì)。對(duì)于Repotrectinib而言

，機(jī)理不只是兩個(gè)

，而要有四個(gè)：ROS1

，TRK和ALK

。這四個(gè)機(jī)理有兩個(gè)特征：都是介導(dǎo)！DNA變異造成后

，介導(dǎo)的特異性會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)，這也便是引致惡性腫瘤依泉的其原因

。

為甚么兩個(gè)抗惡性腫瘤惡咒對(duì)抗四個(gè)變異的DNA呢?

如果把介導(dǎo)的特異性中心再就是一把鎖

，所以抗惡性腫瘤藥就是鎖匙

，但這把鎖匙不是用以偷車的

，而要用以鎖車的

。介導(dǎo)被關(guān)上之后，就喪失了機(jī)能

，惡性腫瘤就喪失了依泉的動(dòng)力系統(tǒng)。

那些DNA變異有多兩極化呢?

ALK和ROS1的變異

，主要出現(xiàn)于穿鞘細(xì)胞核胃癌( NSCLC) 病人中，ALK變異相較較為常用許多

，死亡率約5%

，ROS1的異構(gòu)化變異死亡率為 2%以內(nèi)。在其他的許多惡性腫瘤中

，也有那些變異的出現(xiàn)，比如說(shuō)在一種較為少見(jiàn)的少年兒童間彎果大細(xì)胞核肉瘤

，90%的會(huì)有ALK變異陰性

。

引致TRK介導(dǎo)特異性暴增的NTRKDNA結(jié)合變異

，出現(xiàn)在約1%的虛擬瘤中

。甚么是虛擬瘤?惡性腫瘤大體上分成三類，兩類是血漿

、淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，余下的都是虛擬瘤

，包括常用的胃癌

、乳癌、結(jié)胃癌和腎結(jié)石

。

看上去，那些變異都很小眾

，如果把肺癌再就是兩個(gè)大蛋糕

，所以有那些變異的病人，只是只是一塊小蛋糕

。但是

，考慮到肺癌的基數(shù)較為大，即便只是一小塊蛋糕

，實(shí)際病例數(shù)也不少

。

比如說(shuō)說(shuō)胃癌，這是全球最常用的肺癌

，每年有200萬(wàn)新增病例, 中國(guó)每年也有78萬(wàn)新增病例

，而80%～85%的胃癌都是NSCLC

。因此

，每年有上萬(wàn)的新增病人，都可以從ROS1抗惡性腫瘤治療獲益

。

便是因?yàn)檫@個(gè)其原因

，雖然蛋糕看著挺小，還是吸引了新藥研發(fā)的投入

，并且許多抗惡性腫瘤藥物已經(jīng)贏得掛牌上市核準(zhǔn)

。

表：已經(jīng)核準(zhǔn)掛牌上市的ALK

、ROS1、NTRK 抗惡性腫瘤藥

在已經(jīng)核準(zhǔn)的抗惡性腫瘤藥中

，針對(duì)ALK變異的最多

，在中國(guó)都已經(jīng)出現(xiàn)了三代同堂的盛世

。很顯然

，作為后來(lái)者，Repotrectinib可能連喝湯的機(jī)會(huì)都沒(méi)有了

。

對(duì)于其他的變異，美國(guó)也有抗惡性腫瘤藥贏得核準(zhǔn)

。Repotrectinib 究竟有甚么優(yōu)勢(shì)和資本

，可以參加對(duì)小蛋糕的搶食呢?

2 Repotrectinib的優(yōu)勢(shì) ：克服耐藥變異

以ROS1為例

，克唑替尼是美國(guó)FDA核準(zhǔn)的第兩個(gè)抗惡性腫瘤藥

，于2016年批注用于有ROS1變異的NSCLC病人。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示

，經(jīng)克唑替尼治療后，病人客觀緩解率為72%

，中位 PFS 為 19.3 個(gè)月

，中位 OS 為 51.4 個(gè)月。

克唑替尼可以說(shuō)是第一代ROS1抗惡性腫瘤藥

，病人在使用了克唑替尼之后，會(huì)出現(xiàn)耐藥，病情就惡化進(jìn)展了

。耐藥的其原因

，是介導(dǎo)出現(xiàn)了耐藥性變異，讓一代抗惡性腫瘤藥失效

，需要新一代的抗惡性腫瘤藥趕緊頂上來(lái)。

如果把機(jī)理蛋白質(zhì)上的鎖匙孔想象成一張嘴

，所以這張嘴要吃進(jìn)去的是能量分子(ATP)

，贏得這個(gè)能量分子之后，機(jī)理蛋白質(zhì)才能行使機(jī)能

，促進(jìn)惡性腫瘤的依泉。抗惡性腫瘤藥的原理就是擋住ATP

，不讓機(jī)理蛋白質(zhì)贏得能量

。

圖： Repotrectinib(紅)與TrkA 介導(dǎo)(綠)結(jié)合的晶體結(jié)構(gòu)(PDB ID: 7VKO)

惡性腫瘤有一點(diǎn)跟病毒較為像：特別容易造成DNA變異

。因?yàn)镈NA變異

，機(jī)理蛋白質(zhì)也就容易變形。使用第一代抗惡性腫瘤藥治療肺癌之后

，原來(lái)的惡性腫瘤被控制住了，但如果機(jī)理出現(xiàn)了變形

，抗惡性腫瘤藥就會(huì)喪失了作用

，所以攜帶那些變異的惡性腫瘤就會(huì)有生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，逐漸取代原來(lái)的惡性腫瘤

，病人的病情就表現(xiàn)為惡化。

機(jī)理蛋白質(zhì)出現(xiàn)變形的部位

，也可以在鎖匙孔內(nèi)較深處

，抗惡性腫瘤藥這把鎖匙，本來(lái)插入鎖匙孔里

，搶占的是ATP的位置，但是在蛋白質(zhì)變形之后

，根本無(wú)法有效地插入

。相比之下，ATP因?yàn)樾?div id="4qifd00" class="flower right">

，還是能夠進(jìn)入，給惡性腫瘤提供能量，讓其又能瘋狂生長(zhǎng)

。這后面一種變異

，叫做看守變異(gatekeeper mutation)(注：這個(gè)看守，不是看大門的看守

，更像是內(nèi)哨，看住的是內(nèi)部ATP的結(jié)合位點(diǎn)

。)在ROS1機(jī)理上

，L2026M變異就屬于看守變異。

與一般的抗惡性腫瘤藥相比

， Repotrectinib是不一樣的煙火!不管是出現(xiàn)了溶劑前沿變異

，還是看守變異，Repotrectinib都一如既往地有特異性

。

為甚么呢?

--Repotrectinib有抗耐藥變異的優(yōu)勢(shì)，是因?yàn)閭€(gè)頭較為小

，不管是溶劑前沿變異還是看守變異

，都不影響Repotrectinib進(jìn)入鎖匙孔，鎖住機(jī)理蛋白質(zhì)

。

大塊頭可能有大智慧

，小個(gè)子其實(shí)更靈活

。

----圖：Repotrectinib屬于小個(gè)子抑制劑，抗癌特異性不容易受到變異的影響(原始圖片來(lái)自Turning Point Therapeutics 網(wǎng)站)

3 Repotrectinib的臨床效果究竟如何

？

根據(jù)分子檢測(cè)指南的建議，非鱗狀 NSCLC 病人都應(yīng)該進(jìn)行 ROS1 異構(gòu)化檢測(cè)

，晚期病人如果發(fā)現(xiàn)變異

，就應(yīng)該使用ROS1抗惡性腫瘤藥

。Repotrectinib能抗耐藥變異

，對(duì)最初出現(xiàn)的ROS1變異也是有效的。

針對(duì)有ROS1變異的穿鞘細(xì)胞核胃癌晚期病人

，已經(jīng)開(kāi)展了1/2期臨床試驗(yàn)(TRIDENT-1)

。根據(jù)今年4月所公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果

，在71名未接受過(guò)抗惡性腫瘤治療的病人中

，經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心影像(BICR)評(píng)估并經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率(cORR) 為 79% ( 95% CI: 68, 88)，其中4名病人達(dá)到完全緩解( CR, 6%)。這是兩個(gè)不錯(cuò)的數(shù)據(jù)

。

目前臨床研究的數(shù)據(jù)也同時(shí)表明，在使用Repotrectinib作為第一手治療后

，病人能夠贏得長(zhǎng)久的緩解!在治療6個(gè)月后隨訪時(shí)

，91%的病人有持續(xù)緩解(DOR);在進(jìn)行過(guò)18個(gè)月隨訪檢查的病人中，持久緩解率為76%!作為參照

，在同類藥物說(shuō)服書(shū)上

，18個(gè)月時(shí)的持續(xù)緩解率只有38%

。

TRIDENT-1臨床研究有一部分是在中國(guó)區(qū)展開(kāi)的

，這部分的數(shù)據(jù)也非常不錯(cuò)。數(shù)據(jù)表明

，在ROS1陰性的穿鞘細(xì)胞核胃癌中國(guó)亞組人群中

，經(jīng)Repotrectinib一線治療之后

，cORR為91%

。在四個(gè)已經(jīng)接受過(guò)其他治療的病人群里，cORR為36% 至67%

。

在安全性方面

，病人對(duì)藥物的耐受性較為好，大多數(shù)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)

，都是輕度的(1～2級(jí))，沒(méi)有出現(xiàn)4～5級(jí)不良反應(yīng)

。在380例參與TRIDENT-1臨床研究的病人中

，治療期間出現(xiàn)的最常用的不良事件是頭暈，總體死亡率為61%

，其中76%的頭暈最高級(jí)別為1級(jí)。在287例接受2期劑量治療的病人中

，安全性特征與整體一致

。

在臨床試驗(yàn)中，有部分病人是有NTRK變異的虛擬瘤病人

，在6個(gè)評(píng)估過(guò)治療效果的病人中

，3人贏得了客觀緩解

，ORR 為50%

。

4 能入腦

，也是Repotrectinib的兩個(gè)優(yōu)勢(shì)

一代抗惡性腫瘤藥對(duì)腦轉(zhuǎn)移不能說(shuō)無(wú)效，但是效果有限

。克唑替尼也是ALK變異的抗惡性腫瘤藥

，在治療相關(guān)的NSCLC病人時(shí)

，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的ORR一般只有20%以內(nèi)。所以

，病人在治療后出現(xiàn)進(jìn)展(惡化)

，一般也會(huì)伴隨著腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展。在針對(duì)ROS1變異的2期臨床試驗(yàn)中

，不管有沒(méi)有腦轉(zhuǎn)移

，克唑替尼治療后的ORR沒(méi)有差別，但是對(duì)于有腦轉(zhuǎn)移的病人

，無(wú)進(jìn)展生存(PFS)要低于無(wú)腦轉(zhuǎn)移的病人

。

Repotrectinib是兩個(gè)能入腦的藥物。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中

，Repotrectinib能夠有效地抑制惡性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移。在1期臨床試驗(yàn)中

，總共有6個(gè)病人有可以評(píng)估的腦轉(zhuǎn)移病情

，在接受治療之后，四個(gè)病人的腦轉(zhuǎn)移病灶都贏得了緩解

，客觀緩解率為100%

。

5 離掛牌上市還有假使

？

雖然Repotrectinib有優(yōu)勢(shì)，但是如果沒(méi)有核準(zhǔn)掛牌上市

，所以即便有優(yōu)勢(shì)

，也無(wú)法轉(zhuǎn)化為病人的獲益，也無(wú)法轉(zhuǎn)化為銷售額

。

Repotrectinib離掛牌上市還有假使呢?

盡管Repotrectinib能一箭三雕，從臨床治療的需要來(lái)看

，Repotrectinib聚焦的機(jī)理只是ROS1和NTRK

。

我們先來(lái)看看其他的ROS1和NTRK抗惡性腫瘤藥是怎么贏得核準(zhǔn)的。

2016年3月

，美國(guó)FDA核準(zhǔn)了克唑替尼

，用于治療為ROS1陰性的轉(zhuǎn)移性 NSCLC。這個(gè)核準(zhǔn)所基于的臨床試驗(yàn)

，只是兩個(gè)單臂試驗(yàn)

。臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)，只是ORR

，達(dá)到了66%

，緩解時(shí)間中位數(shù)為18個(gè)月

。

2018年11月

，美國(guó)FDA 加速核準(zhǔn) 了拉羅替尼，作為治療NTRK變異陰性的虛擬瘤病人的抗惡性腫瘤藥

。這是兩個(gè)不限癌腫的核準(zhǔn)

，任何虛擬瘤，只要有敏感型的NTRK變異

，都可以使用拉羅替尼來(lái)治療。拉羅替尼的核準(zhǔn)基于兩個(gè)55人的單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果

，主要終點(diǎn)也是ORR

，治療贏得的ORR為75%，39%的病人的緩解時(shí)間持續(xù)了一年以上

。

以上那些核準(zhǔn)

，沒(méi)有哪兩個(gè)有3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，也沒(méi)有要求使用總生存（OS)這個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)

。

實(shí)際上，為了縮短藥物的掛牌上市時(shí)間

，F(xiàn)DA已經(jīng)建立了非常靈活的機(jī)制

，但加速核準(zhǔn)實(shí)質(zhì)上是有條件核準(zhǔn)，理論上在核準(zhǔn)后也會(huì)有3期試驗(yàn)

，如果在實(shí)際使用中發(fā)現(xiàn)效果不佳

，也會(huì)撤回核準(zhǔn)

。

并不是所有藥物都能贏得加速核準(zhǔn)

，只有持有 FDA開(kāi)創(chuàng)性治療法、快速通道

、加速審批等認(rèn)證的在研藥物

，才能有這樣的機(jī)會(huì)。

截至2022年5月

，Repotrectinib已經(jīng)先后贏得FDA三項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性治療法和四項(xiàng)快速通道認(rèn)證

。有了那些認(rèn)證，Repotrectinib可以憑借2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果贏得FDA的核準(zhǔn)

。所以

，如果一切順利，所以Repotrectinib可以在今年遞交新藥申請(qǐng)(NDA)

。

6 年銷售峰值預(yù)計(jì)可達(dá)12億美金

克唑替尼全球銷售額在2017年達(dá)到5.9萬(wàn)美元

，但是其中包括了對(duì)ALK變異陰性病人的治療

。此后

，不管是ALK變異還是ROS1變異，克唑替尼都面臨著強(qiáng)大的競(jìng)爭(zhēng)壓力

。2021年的年報(bào)顯示

，克唑替尼的年銷售額仍有4.93萬(wàn)美元。

恩曲替尼2019年才在美國(guó)贏得核準(zhǔn)

，銷售才剛剛起步

，目前預(yù)測(cè)年銷售峰值為7萬(wàn)美元

。Repotrectinib與恩曲替尼同樣都是主要針對(duì)ROS1

、NTRK，所以恩曲替尼的銷售額可以作為參考

。

因?yàn)镽epotrectinib未來(lái)可以用于耐藥性變異

，所以適用范圍應(yīng)該更廣，治療ROS1變異陰性病人的ORR數(shù)據(jù)也更好

，可以彌補(bǔ)許多后來(lái)者的劣勢(shì)

，如果病人的治療持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)

，也能更進(jìn)一步提高藥物的銷售額

。基于那些考慮

，Repotrectinib有可能超過(guò) 恩曲替尼

，達(dá)到12億年銷售峰值。但是

， Repotrectinib面臨著巨大的競(jìng)爭(zhēng)壓力

，要達(dá)到12億的峰值

，需要盡快贏得耐藥性適應(yīng)癥的核準(zhǔn)

，也需要盡快能成為一線用藥

。

對(duì)于Repotrectinib而言

，現(xiàn)在最重要的是完成臨床試驗(yàn)

，提交新藥申請(qǐng)。一切努力

，皆是序曲

。

(來(lái)源：新視線)

責(zé)任編輯：于安緒

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